Saat kartel tersebut dibubarkan pada akhir 1980-an, ia menjadi pemimpin kartel Sinaloa. Di bawah bimbingannya, kartel Sinaloa mengembangkan teknik dan strategi penyelundupan yang kreatif, termasuk membangun terowongan ber-AC di bawah Meksiko ke Amerika Serikat perbatasan, menyembunyikan narkoba di kaleng cabai dan alat pemadam kebakaran, serta melontarkan narkoba melewati perbatasan.
Organisasinya memproduksi dan menyelundupkan berbagai macam obat-obatan terlarang, termasuk mariyuana, heroin, kokain, dan methamphetamine.
Pada 1993, El Chapo ditangkap di Guatemala dan diekstradisi ke Meksiko. Di sana ia diadili dan dibebaskan atas tuduhan pembunuhan namun dinyatakan bersalah atas perdagangan narkoba dan kepemilikan senjata api. Alhasil, ia dijatuhi hukuman lebih dari 20 tahun di penjara dengan keamanan maksimum.
Hanya saja, sebagai imbalan atas suap, ia diberikan kebebasan luas oleh otoritas penjara, yang mengizinkannya untuk terus mengelola organisasi kriminal tersebut. Menurut berbagai sumber, ia menjadi ketua kartel pada 1995.