Musso lalu membawa PKI ke dalam pemberontakan bersenjata yang dicetuskan di Madiun pada tanggal 18 September 1948 (Taufik Abdullah dan AB Lapian, 2012).
Mengapa PKI memberontak? Alasan utamanya tentu bersifat ideologis, di mana mereka memiliki cita-cita ingin menjadikan Indonesia sebagai negara komunis.
Berbagai upaya dilakukan oleh PKI untuk meraih kekuasaan. Di bawah pimpinan Musso, PKI berhasil menarik partai dan organisasi kiri dalam FDR bergabung ke dalam PKI. Partai ini lalu mendorong dilakukannya berbagai demonstrasi dan pemogokan kaum buruh dan petani.
Sebagian kekuatan-kekuatan bersenjata juga berhasil masuk dalam pengaruh mereka. Musso juga kerap mengeluarkan pernyataan-pernyataan yang mengecam pemerintah dan membahayakan strategi diplomasi Indonesia melawan Belanda yang ditengahi Amerika Serikat (AS).
Pernyataan Musso lebih menunjukkan keberpihakannya pada Uni Soviet yang komunis. Pemerintah Indonesia telah melakukan upaya-upaya diplomasi dengan Muso, bahkan sampai mengikutsertakan tokoh-tokoh kiri yang lain, yaitu Tan Malaka, untuk meredam gerak ofensif PKI Musso.
Namun kondisi politik sudah terlampau panas, sehingga pada pertengahan September 1948, pertempuran antara kekuatan-kekuatan bersenjata yang memihak PKI dengan TNI mulai meletus. PKI kemudian memusatkan kekuatannya di Madiun.