Pada masa inilah Holmes membangun sebuah gedung bertingkat tiga di dekat apotiknya menjadi sebuah rumah horor di mana dia tinggal, menyekap dan menyiksa korban-korbannya. Rumah itu dilengkapi dengan pintu jebakan dan cerobong yang memudahkan Holmes untuk membuang mayat hasil perbuatannya.
Selama Pameran Dunia di Columbia pada 1893, Holmes membuka bangunan itu sebagai hotel. Namun, banyak tamunya yang tidak pernah keluar lagi dari hotel itu. Tidak ada yang tahu pasti berapa jumlah korban yang meregang nyawa di "istana Pembunuhan" tersebut.
Holmes meninggalkan Chicago sesaat setelah Pameran Dunia selesai untuk melanjutkan rencananya dengan seorang rekan bernama Benjamin Pitezel. Menurut rencana tersebut, Pitezel akan memalsukan kematiannya untuk mengumpulkan USD10.000 dari perusahaan asuransi jiwa.
Saat dipenjara karena kasus penipuan lain, Holmes sempat mengungkap rencananya dengan Pitezel kepada seorang narapidana bernama Marion Hedgepeth yang kemudian menceritakannya kepada pihak berwenang.
Meski begitu, pihak berwenang gagal menangkap Holmes sebelum dia melakukan pembunuhan terakhirnya dengan menghabisinya nyawa Pitezel. Dia bahkan menceritakan kepada janda Pitezel bahwa suaminya masih hidup dan hanya memalsukan kematiannya.