Bos Mafia itu juga mengawasi pemerasan, pembuangan limbah ilegal, pencucian uang, dan perdagangan narkoba untuk sindikat kejahatan terorganisir Cosa Nostra yang kuat.
Dia dilaporkan memiliki anak didik Totò Riina, kepala klan Corleone, yang ditangkap pada 1993 setelah 23 tahun dalam pelarian.
Clans menjuluki Messina Denaro "Diabolik" - nama pencuri yang tak terkalahkan dalam seri buku komik - dan "U Siccu" (Kurus).
Dia dianggap sebagai "penjaga rahasia" terakhir Cosa Nostra. Banyak informan dan jaksa percaya bahwa dia memegang semua informasi dan nama-nama mereka yang terlibat dalam beberapa kejahatan paling terkenal oleh Mafia, termasuk serangan bom yang menewaskan hakim Falcone dan Borsellino.
Meski Messina Denaro telah menjadi buronan sejak 1993, ia diduga masih memberikan perintah kepada anak buahnya dari berbagai lokasi rahasia.
Selama beberapa dekade, penyelidik Italia sering nyaris menangkap Messina Denaro dengan memantau orang-orang terdekatnya.
Hal ini mengakibatkan penangkapan saudara perempuannya Patrizia dan beberapa rekannya lainnya pada 2013. Polisi juga menyita bisnis berharga yang terkait dengan Messina Denaro, membuatnya semakin terisolasi.