Portugis bekerja sama dengan Kerajaan Ternate, sedangkan Spanyol bekerja sama dengan Kerajaan Tidore.
Namun, masih ada persaingan perdagangan yang berkepanjangan antara kedua negara.
Awalnya kedua negara ini berseteru dan membagi dua wilayah jajahan dalam perjanjian Saragosa. Spanyol menjajah bagian barat dan Portugis pada bagian Timur. Kedua negara ini akhirnya bersatu dibawah kekuasaan Philip II tahun 1580.
Akhirnya pada tahun 1529 konflik tersebut menghasilkan kesepakatan bahwa Spanyol harus meninggalkan Maluku dan melakukan perdagangan di Filipina. Sementara Portugis terus berdagang di Maluku.
Hingga, Belanda ke Indonesia pada tahun 1596 tentunya menjadi ancaman bagi Spanyol dan Portugis. Keduanya tidak ingin membagi tanah jajahannya kepada Belanda.
Ternyata Belanda jauh lebih kuat. Negeri Kincir Angin itu mulai mendirikan dinasti perdagangan VOC di Banten pada tahun 1603. Bahkan, Belanda juga merebut benteng Portugis di Ambon dan membangun pusat perdagangan di sana.