Pada 1952, ketika Federasi Sepak Bola Chile mendirikan liga profesional pertama, Palestino diterima di Divisi Kedua dan berhasil memenangkan promosi ke Primera División.
Klub mencapai kejayaan pada 1955 dengan memenangkan kejuaraan nasional pertama mereka di bawah kepemimpinan kapten Argentina Roberto Coll. Pada periode ini, klub mendapatkan julukan "millonario" karena kemampuannya menarik pesepakbola kelas atas.
Pada 1978, Palestino memenangkan gelar liga kedua mereka, dipimpin oleh kapten Chili Elías Figueroa. Musim tersebut ditandai dengan rekor tak terkalahkan dan keberhasilan meraih Copa Chile, meraih gelar ganda liga dan piala.
Pada 2004, klub menjadi perusahaan terdaftar, tetapi hasilnya tidak sesuai harapan. Meskipun demikian, pada 2006, mereka berhasil mempertahankan tempat mereka di divisi satu Chile setelah menang dalam play-off melawan Fernandez Vial.
Palestino mencapai final turnamen Clausura 2008, namun kalah dari Colo-Colo. Setelah kesuksesan ini, klub berencana untuk melantai di bursa saham Chile dan Palestina.
Pada Januari 2014, Palestino didenda karena menggunakan jersey dengan nomor skuad berbentuk peta Palestina sebelum pembentukan Israel pada 1948.