Pada 23 Oktober 2024, Mamdani mengumumkan pencalonannya sebagai Wali Kota New York untuk pemilihan 2025. Saat itu, ia seorang anggota parlemen negara bagian yang relatif tidak dikenal oleh sebagian besar warga New York.
Platform kampanyenya berfokus pada penurunan biaya hidup bagi warga New York kelas pekerja, dengan proposal-proposal populis yang ambisius, termasuk pembekuan sewa untuk apartemen yang sewanya distabilkan, layanan bus kota gratis, perawatan anak universal, pembangunan 200.000 unit perumahan terjangkau, dan upah minimum USD 30 pada 2030. Mamdani juga mengusulkan pendirian lima toko kelontong milik pemerintah kota — satu di setiap borough — guna menekan harga bahan makanan.
Di sisi lain, untuk membiayai program-program ini, ia berjanji menaikkan pajak bagi korporasi dan individu yang berpenghasilan di atas USD 1 juta per tahun. Janji ini membuat Mamdani mendapatkan perlawanan dari kelas atas New York.
Dalam pemilihan pendahuluan Demokrat pada Juni 2025, Mamdani meraih kemenangan mengejutkan atas mantan Gubernur New York Andrew Cuomo, yang sebelumnya dianggap sebagai favorit jelas. Kemenangan ini membuat Mamdani menjadi sorotan, terutama karena latar belakangnya sebagai anak imigran yang lahir di Uganda, agama Islam yang dipeluknya, serta janji-janji politiknya.
Selama kampanye, Mamdani mendapat dukungan dari sejumlah tokoh progresif terkenal, termasuk Senator Bernie Sanders dan anggota Kongres Alexandria Ocasio-Cortez. Namun, ia mendapatkan penentangan keras dari Presiden Donald Trump, yang berulang kali menyebut Mamdani "komunis" dan mengancam akan memotong dana federal untuk New York City jika ia terpilih.