Kemudian, ada serangan terhadap USS Cole di Yaman pada Oktober 2000, ketika pembom bunuh diri di sebuah sampan meledakkan kapal mereka, menewaskan 17 pelaut Amerika dan melukai 39 lainnya.
Puncak dari rencana teror Zawahiri terjadi pada 11 September 2001, ketika hampir 3.000 orang tewas dalam serangan di menara kembar World Trade Center dan Pentagon. Pesawat keempat yang dibajak, menuju Washington, jatuh di lapangan Pennsylvania setelah penumpang melawan.
Sebelum dan setelah serangan 11 September, Zawahiri muncul di banyak video dan kaset yang menyerukan serangan terhadap sasaran Barat dan mendesak umat Islam untuk mendukung perjuangannya.
Beberapa orang Mesir menelusuri alasan kemarahan Zawahiri terhadap AS dengan apa yang dirasakan oleh banyak orang Arab Afghanistan sebagai pengkhianatan CIA untuk mendukung perjuangan mereka setelah Soviet meninggalkan Afghanistan dan negara itu tergelincir ke dalam anarki kesukuan.
Yang lain menyebutkan bahwa kemarahan Zawahiri terjadi pada tahun 1998, ketika para pejabat AS mendorong ekstradisi sejumlah anggota Jihad Islam Mesir dari Albania untuk diadili di Mesir karena terorisme.
"Sebelum Anda menyebut saya dan saudara laki-laki saya teroris, mari kita definisikan artinya. Jika itu berarti mereka yang haus darah pembunuh tanpa ampun, maka ini bukan tentang kita," kata kakak Zawahiri, Mohammad, kepada CNN pada 2012,
"Kami hanya mencoba untuk mendapatkan kembali beberapa hak kami yang telah dibajak oleh kekuatan Barat sepanjang sejarah,” lanjutnya.