Pezeshkian memasuki dunia politik pertama kali sebagai wakil menteri kesehatan dan kemudian sebagai menteri kesehatan di bawah pemerintahan Presiden reformis Mohammad Khatami.
Pada 2006, Pezeshkian terpilih sebagai anggota parlemen yang mewakili Tabriz. Dia kemudian menjabat sebagai wakil ketua parlemen dan mendukung gerakan reformis dan moderat, meskipun para analis sering menggambarkannya lebih sebagai seorang “independen”.Label independen tersebut juga telah dianut oleh Pezeshkian dalam kampanyenya.
Namun Pezeshkian pada saat yang sama menghormati paramiliter Garda Revolusi Iran, dan pada suatu kesempatan mengenakan seragam mereka ke parlemen. Dia berulang kali mengkritik Amerika Serikat dan memuji Garda Revolusi karena menembak jatuh sebuah pesawat tak berawak Amerika pada 2019.
Pada 2011, Pezeshkian mendaftar untuk mencalonkan diri sebagai presiden, tetapi menarik pencalonannya. Pada 2021, ia mendapati dirinya dan kandidat terkemuka lainnya dilarang mencalonkan diri oleh pihak berwenang, sehingga memungkinkan kemenangan mudah bagi Raisi.