Yusof sebenarnya memiliki ketertarikan yang tinggi pada ilmu hukum. Akan tetapi, ayahnya tidak mampu untuk mengirim dia ke Inggris untuk melanjutkan studinya. Yusof kemudian bergabung dengan Akademi Polisi di Kuala Lumpur. Namun karena beberapa perbedaan pendapat, ia akhirnya meninggalkan akademi tersebut dan kembali ke Singapura.
Menilik kariernya, Yusof sempat terjun sebagai seorang wartawan. Ia bergabung dalam sebuah koran Warta Malaya sebagai seorang juru tulis. Beberapa lama kemudian, posisinya kemudian meningkat menjadi seorang asisten manajer yang bertugas mengontrol keuangan perusahaan. Warta Malaya merupakan perwakilan dari suara Arab di Singapura dan dipengaruhi oleh perkembangan di Timur Tengah.
Yusof bin Ishak tidak hanya dikenal hebat dalam bidang akademis, tapi juga merupakan seorang atlet berprestasi. Ia sempat mewakili Indonesia dalam berbagai perlombaan termasuk hoki, kriket, renang, polo air, bola basket, tinju dan angkat besi. Sebagai petinju, ia pernah memenangkan piala Aw Boon Par pada 1932. Dalam bidang angkat besi, ia menjadi juara kelas ringan tingkat nasional pada 1933.