Pada September 2017, Lai mengundurkan diri sebagai walikota dan bertepatan dengan itu, ia diangkat menjadi Perdana Menteri.
Pada 18 Maret 2019, Lai mencalonkan diri dalam pemilihan pendahuluan presiden Partai Progresif Demokratik, dengan mengatakan bahwa ia dapat memikul tanggung jawab memimpin Taiwan dalam mempertahankan diri agar tidak dianeksasi oleh China.
Pada November 2019, Lai menerima tawaran presiden Tsai Ing-wen untuk menjadi pasangannya pada pilpres 2020. Mereka memperoleh kemenangan suara dalam pemilu, dan Lai menjadi wakil presiden.
Selama menjadi wakil presiden, Lai menjabat sebagai utusan khusus presiden, untuk pelantikan presiden Xiomara Castro pada Januari 2022. Pada November 2022, ia memimpin perwakilan agen perjalanan Taiwan dan asosiasi industri ke Palau.
Pada Maret 2023, Lai mencalonkan diri dalam pemilihan pendahuluan presiden DPP 2024, dan menjadi satu-satunya orang yang mencalonkan diri. Pada 21 November 2023, Lai dan pasangannya, Hsiao Bi-khim mendaftarkan kampanyenya ke Komisi Pemilihan Umum Pusat.
Kemenangannya pada 13 Januari ini menjadi bukti kemenangan tiga masa jabatan presiden berturut-turut, sejak pemilihan langsung pertama kali diadakan pada 1996.