Kemudian, menjabat Menteri Keuangan dalam Kabinet Wilopo dan Kabinet Burhanuddin Harahap sambil mengembangkan Fakultas Ekonomi Universitas Indonesia sebagai dekannya yang kedua. Selama Orde Lama, Soemitro merupakan salah satu menteri yang mendukung masuknya modal dan investor asing ke Indonesia.
Hal inilah yang membuatnya ditekan oleh Soekarno dan politisi-politisi Partai Komunis Indonesia selama era Djuanda, yang menyebabkan Soemitro bergabung ke Pemerintah Revolusioner Republik Indonesia (PRRI) di Sumatra. Peranan Soemitro dalam PRRI dilakukan dari luar Indonesia melalui aktivitasnya menggalang dana dan dukungan luar negeri.
Setelah PRRI ditumpas, Soemitro tidak pulang hingga 1967. Pada tahun 1957 terjadi pemberontakan PRRI sehingga Soemitro membawa semua keluarganya untuk mengungsi ke Padang menggunakan pesawat Dakota DC-3 yang ditumpanginya.
Kecurigaan pemerintahan Soekarno kepada Soemitro atas keterlibatan dirinya dalam gerakan pemberontakan tersebut membuatnya harus membawa keluarganya pindah ke Singapura pada 1958. Prabowo, kemudian melanjutkan pendidikannya di British Elementary School di Singapura.
Pada 1962, Terjadi gejolak politik negara Singapura yang pada saat itu lebih memilih menjaga hubungan baik dengan Presiden Soekarno. Sehingga mengharuskan Prabowo bersama keluarga pindah ke Hongkong.